Factores pronósticos clínicos, histológicos y moleculares en el melanoma uveal

Título

Factores pronósticos clínicos, histológicos y moleculares en el melanoma uveal

Autor

Marcelo Zas
Lucas Adamo
Pablo Chiaradía

Fecha

Septiembre 2014

Lugar de Realización

División Oftalmología, Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires.

Texto

Oftalmol Clin Exp 2014; 7(3): 77-84

Revisión
Factores pronósticos clínicos, histológicos y moleculares en el melanoma uveal

Marcelo Zas, Lucas Adamo, Pablo Chiaradía

División Oftalmología, Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires.

Resumen
Objetivo: Se describen las características diagnósticas y pronósticas del melanoma uveal primario de adultos.
Material y método: Una revisión de la literatura publicada que reporta información sobre el diagnóstico
del melanoma uveal en adultos. Los resultados incluyen las características clínicas e histológicas, la ubica-
ción, la clasificación y las pruebas realizadas.
Conclusión: El melanoma uveal es el tumor intraocular maligno primario más frecuente en adultos que
tiene una incidencia de 4.3 por millón de personas por año, según estadísticas de Europa y Estados Uni-
dos, y sus factores clínicos así como su clasificación deben conocerse para un correcto diagnóstico.
Palabras clave: melanoma uveal, clasificación, diagnóstico.

Clinical, histologic and molecular prognostic factors in uveal melanoma

Abstract
Objective: Features and characteristics of pronostic diagnosis of primary uveal melanoma in adults are
described.
Material and methods: A review of published, peer-reviewed literature reporting on diagnosis of uveal
melanoma in adults. Outcome measures included clinical and histological features, location, classification
and tests performed.
Conclusions: Uveal melanoma is the most common primary intraocular malignant tumor in adults with
an incidence of 4.3 per million people per year, according to statistics from Europe and the United States
and its classication and clinical characteristics for correct diagnosis should be known.
Keywords: uveal melanoma, classification, diagnosis.

Fatores prognósticos clínicos, patológicos e moleculares em melanoma da úvea

Objetivo: Descrever as características diagnósticas e prognósticas do melanoma uveal primário em adul- tos.
Material e método: Uma revisão da literatura publicada que apresenta informação sobre o diagnóstico do melanoma uveal em adultos. Os resultados incluem as características clínicas e histológicas, a localização, a classificação e as provas realizadas.
Conclusão: O melanoma uveal é o tumor maligno intraocular primário mais frequente em adultos. Ele tem uma incidência de 4.3 por milhão de pessoas por ano, segundo estatísticas da Europa e dos Estados Unidos, e tanto seus fatores clínicos quanto sua classificação devem se conhecer para um correto diagnós- tico.
Palavras chave: melanoma uveal, classificação, diagnóstico.

Recibido: 12 de agosto de 2014.
Aceptado: 23 de agosto de 2014.
Correspondencia a:
Prof. Dr. Marcelo Zas
Hospital de Clínicas José de San Martín
Av. Córdoba 2351
Buenos Aires
Teléfono 5950-8000

El melanoma uveal es el tumor intraocular maligno primario más frecuente en adultos que tiene una incidencia de 4.3 por millón de personas por año, según estadísticas de Europa y Estados Unidos1.
Se presenta habitualmente como una masa subretinal sobreelevada y pigmentada (95% me- lanoma melanótico), pero también puede ser amelanótico (5% de los casos). Se localiza más frecuentemente en la coroides (90%), luego en el iris (7%) o en el cuerpo ciliar (2%). Puede ser asintomático o generar síntomas variados como disminución de la agudeza visual, metamorfopsias, miodesopsias entre los más frecuentes o tam- bién debutar con diferentes signos como ser una hemorragia en vítreo, un desprendimiento de retina exudativo, un hipema, una vitreítis o un glaucoma secundario2.
Entre los diagnósticos diferenciales más fre- cuentes están el nevus coroideo, la hiperplasia del epitelio pigmentario, la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario, el hamartoma, la degene- ración macular relacionada con la edad y la he- morragia subretinal. En los casos del melanoma amelanótico deben incluirse diagnósticos diferen- ciales como: el nevus amelanótico, el hemangio- ma coroideo, el osteoma coroideo, las metástasis coroideas y lesiones inflamatorias3.
El examen oftalmológico, que incluye el fondo de ojo, establecerá en la mayoría de los casos el diagnóstico del tumor tras evaluar las características clínicas, la localización, los hallazgos secundarios (drusens, pigmento, hemorragia vítreo-subretinal y/o desprendimiento de retina exudativo), su tiempo de evolución, las características ecográficas y la punción aspiración con aguja fina (PBAF).
En la actualidad, se utilizan diversas variables tecnológicas de rutina para determinar el pronós- tico del melanoma uveal. Dichos cambios han permitido extraer muestras tomadas por punción con aguja fina (PBAF) de las lesiones sospechosas y por medio de biopsias obtenidas para realizar estudios moleculares y lograr estadificar el tumor. Se logra determinar de esta manera el pronóstico de la enfermedad, su modo de seguimiento y el tratamiento local y sistémico más recomendado.
En el año 2000 se establecieron cinco factores predictivos de crecimiento de tumores melanocíticos pequeños (menos de 3 mm de espesor o altura). El estudio se realizó en 1287 pacientes y determinó como factores de riesgo de crecimiento los siguientes1:
• más de 2 mm de espesor
• presencia de líquido subretinal
• síntomas visuales
• presencia de pigmento naranja en la lesión
• contacto con el margen del nervio óptico
Los pacientes sin factores de riesgo tuvieron un crecimiento del 4%; con un solo factor, 36%; con dos factores, 45%; con tres factores, 50%; con cuatro factores, 51% y con los cinco factores el riesgo de crecimiento encontrado fue del 56%. A través de la simple regla nemotécnica “To Find Small Ocular Melanoma” (T= thickness: espesor, F= fluido subretinal, S= síntomas, O= orange pigment: pigmento naranja, M= margen en con- tacto con el nervio óptico), este trabajo permitió diferenciar el riesgo de crecimiento de una lesión pigmentada pequeña.


En el año 2009 se agregaron dos signos ecográficos a los cinco factores predictivos de crecimiento, por lo que la nueva regla nemotécnica pasó a ser “To Find Small Ocular Melanoma using Helpful Hints” (ultrasonographic hollowness: va- cío ultrasonográfico y halo absence: ausencia de halo)4.
En una publicación del año 2010 se agrega la palabra daily al final de la regla nemotécnica, que significa ausencia de drusen, lo cual suma así el último factor de riesgo visible en el fondo de ojo y/o ecográfico5.
A través de un estudio de 8033 casos de melanoma, en 2012 se demostró que la edad del paciente influye en el tamaño del melanoma y el riesgo de muerte por metástasis. De esta for- ma, los pacientes con más de 60 años presentan peor pronóstico que los enfermos más jóvenes. Se cree que la diferencia sería porque los enfermos más jóvenes tienen un sistema inmunológico más activo. En ese trabajo se publicó también que la proporción de melanoma de iris fue de 21% en menores de 20 años, muy superior a la incidencia en pacientes de más de 20 años (menos del 4% en promedio)6.
Existe ya un consenso en la oncología ocular mundial que establece que el tamaño del tumor y particularmente su espesor se relaciona con un aumento en el riesgo de mortalidad y metástasis. Los melanomas pequeños (< 3 mm) presentan 12% de mortalidad a 10 años. Los melanomas medianos (>3-8 mm), alrededor de 26% de mor- talidad a 10 años y los melanomas grandes (>8 mm), 49% de mortalidad a diez años. Como re- gla se puede decir que por cada milímetro que aumenta el espesor medido por ecografía, la mortalidad se incrementa un 5% a los 10 años.
La clasificación del American Joint Comitte on Cancer (AJJC) para melanomas uveales posteriores (cuerpo ciliar y coroides) demostró que existe una correlación entre la estadificación T del tumor y el riesgo de metástasis y el aumento de la mortalidad7.
• T1 son tumores que no comprometen el cuer- po ciliar ni presentan extensión extraocular.
• T2 son tumores que comprometen el cuerpo ciliar.
• T3 son tumores que presentan extensión ex- traocular de 5 mm o menos.
• T4 tienen compromiso del cuerpo ciliar + ex- tensión extraocular.
Se observó que mayor T se asocia a pacientes de mayor edad, tumores más grandes y mayor inci- dencia de líquido subretinal y hemorragia.
En cuanto al riesgo estimado de metástasis a 10 años: 8% en estadio T1, 13% en T2, 27% en T3 y 43% en T4. Se determinó que la posibilidad de que se produzcan metástasis y muerte aumenta X2 según el estadio T, de esta manera el riesgo con respecto de T1 es dos veces mayor en T2, cuatro veces en T3 y ocho veces en T4.
Cuando se tienen en cuenta las características histológicas del melanoma, la variante epiteloide tiene un comportamiento más agresivo tanto local como sistémico (riesgo de producir metástasis y mortalidad mayor) que la variante fusiforme. Las variantes mixtas tienen un comportamien- to intermedio. También tienen mayor riesgo de metástasis las formas difusas que las localizadas y presentan un riesgo de metástasis de 17% contra10% respectivamente a 10 años.
Desde hace algunos años se sabe que las características cromosómicas del tumor tienen implicancias pronósticas. La más estudiada es la monosomía en el cromosoma 3 (riesgo de metástasis 50% a los 5 años contra 5% en la disomía) y latrisomía en el cromosoma 8q también empeora el pronóstico8. El inconveniente es que se suele requerir de abundante tejido para procesar, lo que puede generar complicaciones por la toma de la biopsia9.
Actualmente se han desarrollado pruebas que, al medir la expresión de ARNm por medio de PCR (reacción en cadena de polimerasa), permiten determinar el perfil de expresión genética del tumor (GEP, del inglés)10-11. Se comercializa el DecisionDx-UM test, desarrollado en Estados Unidos12. Este estudio censa la expresión de 15 genes, 3 son control y los otros 12 son pronós- ticos. Puede realizarse en muestras poco abundantes como las obtenidas por punción con aguja fina. A partir del resultado obtenido se clasifica en 1a, 1b o 2 y presentan un riesgo de metástasis a 5 años de 2%, 21% y 72%, respectivamente13.
Las mutaciones en GNAQ o GNA11 son mu- tuamente excluyentes, se encuentran en el 85- 91% de los melanomas uveales14. Ocurrirían en forma temprana, por lo que son mutaciones que no se correlacionan con la sobrevida15.
El BAP1 es una enzima que funciona como un supresor tumoral, se encuentra la mutación en el 85% de los pacientes con estadío 2, por lo que sería una mutación con mal pronóstico. Su presencia aumentaría ocho veces el riesgo de metástasis16-17. Por lo contrario, las mutaciones SF3B1 y EIF1AX tendrían buen pronóstico. Las mutaciones BAP1, SF3B1 y EIF1AX serían excluyentes entre sí.
Trabajos recientes demuestran que el tratamiento temprano en pacientes jóvenes se relaciona con tumores de menor crecimiento, menos riesgo de metástasis y menor malignidad18. El desarrollo de estas nuevas tecnologías permite establecer los pronósticos moleculares y la determinación de mutaciones específicas del tumor. Se vieron diferencias en los marcadores del melanoma uveal con respecto de los marcadores del melanoma cutáneo, lo cual probablemente permita diferenciar los melanomas primarios de las metástasis de melanoma de piel19. Estos datos más las características clínicas e histológicas establecen su estadificación.
Esto permite y permitirá realizar un seguimiento adecuado cada vez más personalizado y probablemente se podrán conocer los blancos terapéuticos moleculares de los futuros tratamientos en desarrollo ya sea locales o sistémicos.



Referencias
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