Síndrome de Wolfram: reporte de casos

Oftalmol. Clin. Exp. 2015; 8 (1): 29-38.

Síndrome de Wolfram: reporte de casos

Daniela Welschen^a, María del Carmen Peralta Alejandro^b, María Estela Arroyo Yllanes^b, Anselmo Fonte-Vázquez^b

^a Hospital “Pedro Elizalde” ex Casa Cuna, Buenos Aires.
^b Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”.

Objetivo: Presentar el caso de una niña y sus dos hermanos que se diagnosticaron de síndrome de Wolfram a partir del examen oftalmológico y se realizó una revisión de la literatura.
Materiales y métodos: Es fundamental la realización de fondo de ojos a todos los pacientes jóvenes que debuten con DM ya que el diagnóstico precoz puede ayudarnos a prevenir las complicaciones y mejorar la calidad de vida de estos pacientes. En la actualidad se puede realizar el diagnóstico genético en estadios presintomáticos e incluso prenatales en hijos de pacientes portadores de la enfermedad.
Discusión: El SW es una rara enfermedad genética con mal pronóstico que se manifiesta durante la infancia. Es de carácter degenerativo, progresivo y con elevada mortalidad.
Requiere de una alta sospecha clínica en pacientes jóvenes que debutan con diabetes mellitus y atrofia óptica.
Conclusión: El manejo de estos pacientes tiene que ser multidisciplinario.
Palabras clave: DIDMOAD, síndrome de Wolfram, diabetes mellitus, atrofia óptica, amenorrea, alteraciones urinarias, sordera.

Abstract
Objective: To present the case of a girl and her two brothers diagnosed with Wolfram syndrome (WS) detected upon ophthalmologic examination, and to review the literature.
Materials and methods: All young patients newly diagnosed with DM should undergo funduscopy, since early diagnosis can help us prevent its complications and improve the quality of life of these patients. Currently, genetic diagnosis can be made at presymptomatic stages and even before birth in children born to carriers of the disease.
Discussion: WS is a rare genetic disorder with bad prognosis that becomes manifest during childhood. It has a degenerative and progressive nature and high mortality rates. It requires high clinical suspicion in young patients newly diagnosed with DM and having optical atrophy.
Conclusion: These patients should be managed in a multidisciplinary fashion.
Keywords: DIDMOAD, Wolfram syndrome, diabetes mellitus, optical atrophy, amenorrhea, urinary disorders, deafness.

Resumo
Objetivo: Apresentar o caso de uma menina e seus dois irmãos que foram diagnosticados com síndrome de Wolfram (SW) a partir do exame oftalmológico e se realizou uma revisão da literatura.
Materiais e métodos: É fundamental a realização de fundo de olhos a todos os pacientes jovens que debutem com DM já que o diagnóstico precoce pode ajudar a prevenir as complicações e melhorar a qualidade de vida desses pacientes. Na atualidade é possível realizar o diagnóstico genético em estádios pré-sintomáticos e até pré-natais em filhos de pacientes portadores da doença.
Discussão: O SW é uma rara doença genética com mal prognóstico que se manifesta durante a infância. É de caráter degenerativo, progressivo e com elevada mortalidade. Requere de uma alta suspeita clínica em pacientes jovens que debutam com diabetes mellitus e atrofia óptica.
Conclusão: O atendimento médico desses pacientes tem de ser multidisciplinar.
Palavras chave: DIDMOAD, síndrome de Wolfram, diabetes mellitus, atrofia óptica, amenorreia, alterações urinárias, surdez.

Recibido: 15 de enero de 2015.
Aceptado: 16 de febrero de 2015.
Correspondencia
Dra. Daniela Welschen
Avenida Gaona 1237
Buenos Aires
Tel 45883012
dra.welschen@gmail.com

En 1938, Wolfram y Wagener describieron el síndrome en cuatro de ocho hermanos gemelos en los que se asociaba diabetes mellitus juvenil y atrofia óptica¹. Desde entonces se han descripto 200 casos en la literatura médica.
Desde su descripción original —conocido con el acrónimo DIDMOAD (por sus siglas en inglés: diabetes insípida [DI], diabetes mellitus [DM], atrofia óptica [AO], sordera [D])²—, algunos autores han reconocido otras manifestaciones clínicas originando una nueva denominación: DIDMOADUA al incorporar las alteraciones urinarias (UA). En algunos casos se suman alteraciones del sistema nervioso central, problemas psiquiátricos y atrofia gonadal (tabla 1).
La prevalencia varía en diferentes partes del mundo. Se ha estimado una prevalencia en los Estados Unidos de uno cada cien mil habitantes, en el Reino Unido de uno cada 77 mil y de uno cada 68 mil en el Libano³.
La frecuencia de portadores es de 1/354⁴. En niños su prevalencia es de 1/550000⁵.
Ocurre en 1/175 pacientes con diabetes juvenil⁶. Es una enfermedad genética de transmisión autosómica recesiva con penetrancia incompleta^7-9.
Presenta una mortalidad elevada estimada en un 65% a los 35 años debido a insuficiencia respiratoria central o por insuficiencia renal terminal^10-11.
En la actualidad existen criterios clínicos para su diagnóstico (tabla 2)⁴.
En 1994 Polymeropoulos encontró el locus del gen responsable en el brazo corto del cromosoma 4¹². Luego, en 1998, Inoue lo denominó WFS1¹³ y su producto fue nombrado como wolframina por Strom¹⁴.
El gen WFS1 está compuesto por 8 exones y codifica una glicoproteína llamada wolframina. Esta se localiza en el retículo endosplasmático (RE) de las células del cerebro, páncreas, corazón, huesos, pulmón, hígado y riñón. Se cree que su función es la de favorecer la supervivencia celular disminuyendo las señales del estrés generadas en el RE, y también juega un rol en la homeostasis del calcio. Por lo que cuando se produce una alteración de la wolframina hay apoptosis celular que se traduce en la aparición de diabetes mellitus por apoptosis de las células B del páncreas y atrofia óptica por degeneración de los axones del nervio óptico.
No existe una correlación clara entre fenotipo-genotipo como se demostró en el estudio realizado por López de Heredia¹⁵. Se han descripto más de 178 mutaciones diferentes del gen WFS1.
En el año 2000 El-Shanti encontró un segundo locus en el cromosoma 4 q^22-24 que lo llamó WFS2 en tres familias jordanas consanguíneas¹⁶. Este gen codifica una proteína llamada ERIS que se localiza en el retículo endosplasmático de las mitocondrias y se cree que puede jugar un rol en la homeostasis del calcio en forma similar a como lo hace la wolframina¹⁷. En estas familias se observó la ausencia de diabetes insípida, pero presentaron una tendencia al sangrado con alteración de la agregación plaquetaria y ulceras gastrointestinales¹⁸.

Casos clínicos

Se describe el caso de tres hermanos, niños sanos al nacimiento que a la edad de 3 años se diagnosticaron de diabetes mellitus juvenil.
La paciente 1 (hermana mayor), femenino de 16 años acude a consulta por mala visión. Como antecedentes refiere que a la edad de 3 años comenzó una DM requiriendo insulina para su control; años después tuvo una disminución progresiva de visión y cuadros de infecciones urinarias a repetición. Presentaba amenorrea primaria, baja estatura y falta de caracteres sexuales secundarios. Al examen oftalmológico presentó una agudeza visual (AV) de 20/200 en ambos ojos (AO) que no mejoraba con corrección óptica. Su refracción fue esfera -1,00 AO.
A la biomicroscopía se observaron opacidades puntiformes distribuidas en la periferia de la corteza y en el espesor del cristalino (tabla 3). Al fondo de ojos se evidenciaron papilas pálidas y atróficas, con marcada esclerosis vascular sin signos de retinopatía diabética y ligera alteración del epitelio pigmentario a nivel macular (tabla 3).
Por los hallazgos encontrados se llegó al diagnóstico clínico de síndrome de Wolfram (DM+AO). Se derivaron al servicio de endocrinología, genética, otorrinolaringología y urología para su estudio y seguimiento.
La ecografía renal muestra hidronefrosis bilateral con predominio izquierdo, con datos analíticos de insuficiencia renal y signos de vejiga neurogénica (fig. 1).
En la imagen de resonancia magnética aparecieron cambios muy sutiles compatibles con atrofia cortical leve y atrofia de los nervios ópticos (fig. 2).
En la audiometría se informó una corticopatía incipiente bilateral con caída selectiva a partir de los 6DBS.
Se citaron a sus hermanos para control (caso 2 y 3). En ellos se observaron AV acordes con la edad, reflejos pupilares normales, visión de colores conservados. En la BMC presentaban también opacidades puntiformes distribuidas en la corteza cristalina pero en menor cuantía que su hermana mayor (tabla 3) y al fondo de ojos en ambos existían cambios en el epitelio pigmentario macular y marcada esclerosis vascular (tabla 3). En el resto de las exploraciones no mostraron otros síntomas del SW por lo que siguieron en estricto control.
A la paciente 1 se le diagnosticó sospecha de síndrome de Wolfram y se confirmó mediante estudio genético molecular (extracción de DNA de sangre periférica, PCR de 7 exones de región codificante, visualización en gel de agarosa al 2% y secuencia tipo Sanger). Se encontró mutación puntual en sentido equivocado en el sitio DNA 1080, en donde se sustituyó una timina por una citosina (c.1080C>T), dando como resultado en la proteína un cambio en el aminoácido 361 de la proteína, sustituyendo isoleucina por una treonina (p.T361I), lo cual predice una proteína (wolframina) con función disminuida. Se realizó el estudio a los dos hermanos y a los padres. La mutación es de carácter homocigoto, en los afectados y los padres fueron heterocigotos para la mutación.

La diabetes mellitus es en general el primer síntoma del SW en aparecer antes de los 10 años en el 85% de los casos¹⁹. Se trata de una diabetes insulinopénica de inicio temprano, no autoinmune, debido a una degeneración progresiva de las células B del páncreas y a una alteración en el plegado de la proinsulina como consecuencia de una mutación de la wolframina.
Como lo demostró Cano en su estudio, la DM de los pacientes con SW —a diferencia de DM tipo 1 clásica— no se relaciona con el HLA, muy rara vez produce cetoacidosis y pocas veces presenta alteraciones microvasculares²⁰. Para su tratamiento se requiere insulina pero en esquemas no muy estrictos.
En pacientes tratados la DM se diagnosticó a la edad de tres años en los tres hermanos y en la actualidad reciben insulina en régimen de dos aplicaciones por día.
La atrofia ópticaes progresiva, bilateral y lleva a la ceguera entre las 2 y 3 décadas de la vida. Como sus síntomas son poco específicos al comienzo de la enfermedad su diagnóstico se realiza aproximadamente en la segunda década^{4, 11}.
La wolframina se expresa en las células de la retina; especialmente en las células de Müller y en las amácrinas como así también en los astrocitos del nervio óptico. Su disfunción puede ser la responsable de la atrofia óptica en estos pacientes^21-22.
Otras manifestaciones oftalmológicas reportadas son la presencia de cataratas (29,6 al 66,6%)^23-24, retinosis pigmentaria (30%), retinopatía diabética (7,6-34,6%), maculopatía pigmentaria²⁵, glaucoma²⁶, reflejos pupilares anormales y nistagmus²⁷.
En estos enfermos solo la hermana mayor presentaba atrofia óptica manifestada por mala visión junto con nula visión de los colores y defecto pupilar aferente relativo en ambos ojos; mientras que sus dos hermanos presentaban alteraciones en el epitelio pigmentario a nivel macular y marcada esclerosis vascular. Los tres hermanos tenían opacidades puntiformes distribuidas en todo el espesor del cristalino. Esto concuerda con los reportes encontrados en la literatura (figs. 1 y 2).
La sordera neurosensorial es bilateral, simétrica y progresiva. Aparece habitualmente en la segunda década en el 60% de los pacientes28. La causa puede ser consecuencia de la alteración de las vías centrales de la audición junto con alteración de las vías auditivas internas y externas, ya que la wolframina está ampliamente distribuida en las células cocleares. La mayoría de las mutaciones que causan sordera se han localizado en el exón 8 del gen WFS1²⁹.
La diabetes insípida (DI) es otra complicación grave y de aparición tardía. Se da en el 73% de los pacientes en una edad promedio de 20 años. Es de tipo central y se cree que puede deberse a anomalías en el lóbulo posterior de la hipófisis o a una atrofia del hipotálamo como se puso en evidencia por los estudios neurorradiológicos^30-35.
Otra teoría postula que sería causada por una disfunción de las neuronas que producen arginina-vasopresina en el núcleo supraóptico y un defecto en el proceso de síntesis de sus precursores^36-37.
Las alteraciones urinarias están presentes en hasta un 90% de los casos, pero en su mayoría cursan de manera asintomática. La afectación típica consiste en hidronefrosis bilateral con dilatación ureteral en ausencia de obstrucción.
La vejiga neurogénica es otra alteración muy frecuente del SW, se acompaña de incontinencia de orina debido a incompetencia del esfínter. Se cree que su causa sería secundaria a una neuropatía autonómica selectiva. Es fundamental su investigación periódica ya que su tratamiento oportuno puede ayudar a mejorar la calidad de vida y las posibilidades de supervivencia en esto pacientes.
En esta paciente se presentaron los problemas urinarios a una edad temprana de 10 años y en la actualidad necesita de autosondajes diarios. Sus hermanos no presentan síntomas urológicos aún.
Las manifestaciones neurológicas están presentes en el 62% de los pacientes, aparecen en la cuarta década y el síntoma más común es la ataxia del tronco⁴. Otros síntomas descriptos son: pérdida de los reflejos, pérdida del olfato, mioclonus, epilepsia, nistagmus y la más grave y causa de muerte, apnea de origen central^38-39.
Los trastornos psiquiátricos aparecen también durante la cuarta década y se trata de alteraciones del comportamiento con episodios de severa depresión, en su mayoría. También se han reportado casos de psicosis, síndrome cerebral orgánico y agresión⁴⁰. Según Swift, los portadores heterocigotos del gen poseen más probabilidad de presentar episodios psiquiátricos^41-42 y de internación por intentos de suicidio⁴³.
El hipogonadismo primario ha sido comunicado más frecuentemente en los hombres^{3, 44-46}. En las mujeres se ha descripto que tienen una adecuada función ovárica y que presentan leves trastornos en la menstruación. Sin embargo, en la paciente de este caso se evidenció la presencia de amenorrea primaria y falta de desarrollo de los caracteres sexuales.
Aunque la corta estatura se observa comúnmente en los pacientes con DIDMOAD, la deficiencia de la hormona del crecimiento fue raramente informada⁴⁷ y esto podría ser importante ya que algunos pacientes podrían beneficiarse del tratamiento con su reemplazo. En estos tres casos presentaban baja estatura.
Otras alteraciones menos frecuentes que se describieron son las alteraciones gastrointestinales tales como gastroparesias (29%) e incontinencia intestinal debido a debilidad del esfínter⁴⁸. En los portadores homocigotos se han reportado casos de enfermedad cardíaca congénita como estenosis pulmonar, defectos septales del ventrículo, tetralogía de Fallop y arritmias paroxísticas⁴⁹. Además se observó limitación de la movilidad de articulaciones⁵⁰, espina bífida y malformaciones de los miembros⁵¹.

Figura 1. Vejiga neurogénica

Figura 2. RNM.

Conclusión

El SW es una rara enfermedad genética y clínicamente heterogénea con mal pronóstico. Requiere de una alta sospecha clínica en aquellos pacientes que debutan con DM en edades jóvenes y se asocian con AO luego de descartar otras patologías que incluyan estas dos entidades como la neuropatía óptica de Leber, atrofia óptica dominante, síndrome anémico tiamina dependiente o ataxia de Friedreich.
Es muy importante la realización de fondo de ojos a todos los pacientes jóvenes que debuten con DM, ya que el diagnóstico precoz puede ayudar a prevenir las complicaciones y mejorar la calidad de vida.
Hoy es posible realizar diagnóstico genético de la enfermedad en estadios presintomáticos y en aquellos con antecedentes familiares de SW también es posible realizarlo en forma prenatal.
Se describió el caso de una familia con tres niños afectados con SW que se diagnosticaron por las manifestaciones clínicas oftalmológicas, confirmándose luego por el análisis genético.
El manejo de estos pacientes tiene que ser multidisciplinario con el endocrinólogo, pediatra, otorrinolaringólogo, oftalmólogo, psiquiatra, neurólogo, urólogo y gastroenterólogo.

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