Síndrome de Saethre-Chotzen con queratocono: informe de dos casos

Título

Síndrome de Saethre-Chotzen con queratocono: informe de dos casos

Autor

Jeremías Galleti
María Angélica Moussalli
Javier Casiraghi

Correspondencia

casiraghi@pccp.com.ar

Texto

Oftalmol Clin Exp 2010: 3(4)

Reportes Breves
Síndrome de Saethre-Chotzen con queratocono: informe de dos casos

Jeremías Galleti, María Angélica Moussalli, Javier Casiraghi

Resumen
Objetivo: Comunicar la presentación conjunta de síndrome de Saethre-Chotzen y queratocono en dos pacientes relacionados.
Casos Clínicos: Dos hermanos con síndrome de Saethre-Chotzen y patrón ectásico corneal compatible con queratocono seguidos durante arios en nuestra División Oftalmología.
Conclusiones: Si bien la asociación entre ambas patologías ha sido reportada pero no fehacientemente documentada, la revisión bibliográfica permite postular una hipótesis que podría explicarla basada en la fisiopatología del queratocono y la genética del síndrome de Saethre-Chotzen.
Palabras Clave: síndrome de Saethre-Chotzen, acrocefalosindactilia, queratocono, ectasia corneal, glaucoma
Saethre-Chotzen syndrome and keratoconus: a report of two cases

Abstract
Purpose: To report the joint presentation of Saethre-Chotzen syndrome and keratoconus in two siblings.
Report of Cases: Two Saethre-Chotzen-affected siblings bearing an ectatic corneal pattern compatible with keratoconus who were
followed for years at our Ophthalmology Division.
Conclusion: Although the association between these two clinical entities has been mentioned but not fully documented, there is
enough information in the medical literature to postulate a hypothesis that could explain it based on the current understanding of
keratoconus pathophysiology and the genetics of Saethre-Chotzen syndrome.
Key Words: Saethre-Chotzen syndrome, acrocephalosyndactyly, keratoconus, corneal ectasia, glaucoma

División de Oftalmología, Hospital de Clínicas José de San Martín,
Universidad de Buenos Aires, Argentina
Correspondencia: Casiraghi Javier,
Santa Fe 2679 I° B, Buenos Aires
casiraghi@pccp.com.ar
Casos clínicos

Caso clínico 1
Paciente de sexo masculino de 28 arios derivado al Servicio de Glaucoma del Hospital de Clínicas en 2001 para evaluación por glaucoma y queratocono. A la inspección presentaba dismorfismo facial asimétrico: línea de implantación capilar frontal baja, hipertelorismo, ptosis bilateral asimétrica, proptosis bilateral, puente nasal alto, desviación de septum nasal y orejas pequeñas y redondeadas (fig. 1). Como antecedentes oculares refirió que le fue diagnosticado queratocono y que empezaron a medicarlo por glaucoma con latanoprost 0,05 mg/m1 x 1 en ambos ojos (AO). Antecedentes generales: hipoacusia y refirió que su madre presenta glaucoma. Ante la pregunta específica sobre rasgos faciales familiares, manifiesta que su padre y su hermano son muy parecidos a él. Otros hallazgos detectados en la inspección incluyeron: tortícolis, escoliosis, pulgares anchos, braquidactilia, clinodactilia.
Al examen oftalmológico se constató AV mejor corregida de 20/25 (refracción: cil -3,00 x 180°) en OD y 20/30 (refracción: cil -3,50 x 160°) en OI. Mediante biomicroscopía se observó afinamiento y protrusión temporal inferior corneal compatible con queratocono en AO, leucoma central en OI e hipoplasia leve de iris en AO (figs. 2 y 3). La PIO (GAT) fue en OD 29 mmHg y 32 mmHg en 01. El espesor centrocorneal con paquímetro ultrasónico fue OD: 537 pm y OI: 450 pm. La gonioscopía reveló retroceso nasal inferior bilateral de la raíz del iris (iris mulde), banda del cuerpo ciliar ancha y escasa presencia de pigmento. En el fondo de ojos se observó que ambos discos ópticos presentaban excavación glaucomatosa (OD: 0.5 x 0.7 por escotadura superior, OI: 0.6 x 0.6). Se realizó perimetría computada programa Glx umbral Octopus 123, observándose defectos campimétricos en OI (OD MD 0.5 LV 4.8 01 MD 10.1 LV 12.3 sin falsos positivos ni negativos AO) y una curva diaria de PIO de 7 a 19 hs: 31/34, 30/29, 29/30, 27/27 y 28/29 mmHg OD/OI.
Con estos hallazgos se decidió iniciar tratamiento médico de glaucoma con latanoprost cada 24 horas en ambos ojos y se repitió la curva diaria de PIO: 20/22, 18/19, 17/17, 17/28 y 21/23 mmHg OD/OI. Se agregó timolol 0.5% en una misma presentación y se repitió la curva diaria de PIO: 16/18, 14/15, 13/14, 14/14 y 14/15 mmHg OD/OI.
Se realizaron desde entonces controles cada 6 meses, manteniéndose la PIO en los valores detectados en la última curva diaria. Se realizaron mediciones de PIO con Ocular Response Analyzer (ORA), obteniéndose OD: PIOgat 16.6, PIO corregida 18.3, CH 9.1 y CRF 9.6 y OI: PIOgat 18.8, PIOcorregida 19.1, CH 10.1 y CRF 11.2 mmHg. El factor de resistencia corneal (CRF), una medida indirecta de la elasticidad corneal, dio un valor reducido para el espesor centrocorneal en OD, compatible con el queratocono subyacente. Por el contrario, dio un valor significativamente aumentado en OI para el espesor centrocorneal reducido, explicable por el leucoma central que confiere una rigidez mayor al tejido estromal. Inferimos por estos resultados que los valores de PIO por GAT son cercanos a los reales y confirman nuestra indicación terapéutica y futuros controles por GAT.

Caso clínico 2
Paciente de sexo masculino de 23 arios que consulta en el Servicio de Glaucoma para evaluación. Es el hermane) menor del paciente del primer caso. Presentaba dismorfismo facial muy semejante y también le había sido diagnosticado queratocono pero no glaucoma (fig. 3).
Al examen oftalmológico se constató AV csmc OD: 20/25 (cil -5,00 x 10°) y OI: 20/40 (cil -4,50 x 180°). En la biomicroscopía se observó afinamiento corneal compatible con queratocono en AO y leucoma central en OI. La PIO (GAT) fue AO 10 mmHg. El espesor centrocorneal con paquímetro ultrasónico fue OD 449 pm y OI 425 pm. La gonioscopía no mostró alteraciones en el segmento anterior. En el fondo de ojos se observó que ambos discos ópticos presentaban excavación fisiológica (AO 0.4 x 0.4). Se realizó medición de PIO con ORA, obteniéndose OD PIO gat 10.4, PIO corregida 15.7, CH 6.6 y CRF 5.6, OI PIOgat 10.5, PIOcorregida 14.4, CH 7.9 y CRF 6.8. En este caso y al igual que el anterior, el leucoma central en OI podría explicar el aumento en CH y CRF (viscosidad y elasticidad) con respecto del otro ojo a pesar de tener un espesor centrocorneal menor. Dados los valores obtenidos de PIO por GAT y ORA se decidió la observación periódica y control por GAT.

Discusión
Los primeros reportes de síndrome de Saethre-Chotzen (SSC) fueron realizados en forma independiente por Saethre y Chotzen en 1931 y 1932, respectivamente1, y es una de las tres formas actualmente aceptadas de acrocefalosindactilia (corresponde a acrocefalosindactilia tipo III u OMIM #101400). Tiene una prevalencia que oscila entre 1:25.000 y 1:50.000 y se caracteriza por penetración completa y expresividad variable2. Hay informes de familias con un modelo de herencia autosómico dominante y también casos esporádicos.
El fenotipo de este síndrome se caracteriza por alteraciones craneales, rasgos faciales característicos y anomalías en los miembros. La osificación prematura de las suturas del cráneo, predominantemente la sutura coronal3, determina una configuración braquicefálica (literalmente, "cabeza aplanada"). Entre las características faciales, las más llamativas son la asimetría facial y la ptosis palpebral. La primera se observa hasta en el 52% de los casos4 y es más marcada cuando solamente hay sinostosis unilateral de la sutura coronal, si bien es también evidente en los casos de sinostosis bilateral. La ptosis palpebral resulta de la función defectuosa o agenesia del músculo elevador. Otras anomalías oculares incluyen hipertelorismo, pliegue epicantal y blefarofimosis5. Las orejas típicamente tienen implantación baja y están rotadas y el puente nasal es ancho y bajo. La línea de implantación capilar frontal es baja y se observa también hipoplasia maxilar. Entre las anomalías de los miembros se observan braquidactilia, sindactilia cutánea parcial y alteraciones del quinto dedo de la mano y primer dedo del pie. Cabe aclarar que las alteraciones en las manos y los pies no traen consecuencias funcionales a estos pacientes.
Se ha avanzado mucho en el conocimiento de las bases genéticas de las acrocefalosindactilias desde las descripciones iniciales basadas únicamente en criterios clínicos. Actualmente se denomina SSC a aquél que resulta de mutaciones en el gen twist, localizado en el cromosoma 7p216. Este gen codifica para un factor de transcripción básico hélice- bucle-hélice, y las más de 80 mutaciones determinan insuficiencia haploide7, explicando el modo de herencia. Por otro lado, existe otro genotipo comúnmente hallado en los casos de craniosinostosis que anteriormente se clasificaban como SSC, denominado síndrome de Muenke. Las mutaciones se hallan en el gen fgfi3, que codifica para el receptor de factor de crecimiento fibroblástico 3 y resultan en una proteína anormal con ganancia de función8. Ambos genes están involucrados en una misma vía de regulación del desarrollo craniofacial y de los miembros9, explicando la superposición sindrómica observada en la clínica.
Las alteraciones oftalmológicas en las acrocefalosindactilias fueron ya registradas en los reportes originales pero las recientes series más grandes de casos no incluyen descripciones detalladas del fenotipo ocular, probablemente debido a que no fueron realizadas por oftalmólogos3-10. Un estudio de Jadico y colaboradores enfocado en los hallazgos oftalmológicos de 21 pacientes5, encontró ambliopía, definida como AVMC en el peor ojo de 20/40 o menos o una diferencia de 2 o más líneas entre ambos ojos, en el 43% de los casos. Al discriminarlos genéticamente halló que la mayoría de los pacientes amblíopes padecía SSC y no Muenke, si bien ambos estaban igualmente representados. Este resultado resalta por un lado el impacto pronóstico que tiene la genotipificación de los casos de acrocefalosindactilias, y por otro, la importancia del control oftalmológico agresivo en el SSC, que no debe quedar relegado a un segundo plano por las intervenciones craneales. Jadico observó estrabismo, ptosis palpebral y obstrucción de conducto nasolacrimal en la mayoría de los pacientes y su trabajo realiza una muy buena descripción de estos hallazgos. Sin embargo, no refiere queratocono en ninguno de sus pacientes y sus errores refractivos correspondían a astigmatismos hipermetrópicos, mixtos o miopía simple.
La presencia de queratocono en las acrocefalosindactilias ha sido reportada anteriormente pero no hemos encontrado casos clínicos publicados que documenten fehacientemente esta asociación. Si bien los dos casos aquí presentados no alcanzan para establecer una asociación definitiva, resulta interesante ahondar en los mecanismos moleculares que podrían explicarla. Hay estudios publicados sobre el rol de TWIST en la osificación de los huesos craneales11 y en la interacción epitelial-mesenquimal que lleva al desarrollo de los miembros12, pero hasta donde sabemos no se ha explorado el rol de este factor de transcripción en la función corneal. El trabajo de Yousfi y colaboradores13 mostró mayor nivel de apoptosis en osteoblastos y osteocitos en hueso de pacientes con SSC en comparación con hueso de controles sanos y una mayor tendencia a la apoptosis en cultivo de osteoblastos con las mutaciones en twist normalmente encontradas en los casos de SSC. También encontraron mayor expresión constitutiva de factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) en los osteoblastos mutados y la apoptosis in vitro de estas células pudo ser revertida a los niveles de los osteoblastos control al bloquear TNFa soluble o su receptor TNFR1 mediante anticuerpos monoclonales. Cabe aclarar que TNFa es una citoquina producida en condiciones inflamatorias y un mediador de apoptosis bien caracterizado en muchos tipos celulares. Puede concluirse entonces que la haploinsuficiencia twist aumenta la apoptosis osteoblástica, en parte por el aumento de señalización a través de TNFR1.
Por otro lado, Connerney y colaboradores mostraron que la haploinsuficiencia twist en ratones produce un aumento de señalización en osteoblastos a través de FGF14, explicando la similitud fenotípica entre las mutaciones en twist que producen insuficiencia haploide en el SSC y las mutaciones en la familia de fgfr que conducen a ganancia de función por activación constitutiva, como en los síndromes de Crouzon, Apert y Muenke15. Estas últimas se localizan río abajo en la cadena de señalización FGF-FGFR y todas conducen a apoptosis osteoblástica. Este fenómeno es mediado en parte por el aumento de producción de interleuquinas 1a y 1(3 (ILla e IL1P), citoquinas inflamatorias clásicas y al mismo tiempo mediadores caracterizados de apoptosis en osteoblastos15.
Hay que remarcar que si bien ninguna de las observaciones antes mencionadas se ha realizado sobre tejido corneal, los queratocitos comparten muchas características con los fibroblastos del tejido conectivo y los osteoblastos del hueso. Expresan una variante por empalme alternativo de FGFR2 denominada receptor de factor de crecimiento de queratinocitos (KGFR) y responden a TNFoe y IL1 con inducción de apoptosis16-17. Por otro lado, el queratocono se caracteriza por menor densidad de queratocitos resultante de una mayor tasa de apoptosis en comparación a córneas sanas o con distrofias18-19. También la noción de ectasia no inflamatoria está siendo desafiada por hallazgos de un microambiente inflamatorio rico en TNFoe y IL1 en el film lagrimal de los pacientes con queratocono20 y el rol de las metaloproteinasas, enzimas proteolíticas inducidas por estímulos inflamatorios, en el afinamiento corneal21.
Contemplando todos estos datos en conjunto y basándonos en hallazgos similares ya comprobados en el tejido óseo cabe suponer que los queratocitos de los pacientes con SSC y otras acrocefalosindactilias podrían tener una predisposición aumentada a la apoptosis. Siendo entonces la mayor tasa de apoptosis de queratocitos una de las causas presuntas del afinamiento corneal (hasta donde sabemos, todavía no hay modelos animales con más apoptosis estromal que reproduzcan el patrón ectásico del queratocono), proponemos como hipótesis que las alteraciones genéticas del SSC y otras acrocefalosindactilias podrían conducir a una mayor tasa de apoptosis de queratocitos y explicar así la observación de queratocono en este caso de SSC y los reportes previos en la literatura. No podemos dejar de admitir que se trata de demasiadas suposiciones que necesitan ser confirmadas o refutadas por experimentos de laboratorio (algunos ya en progreso) y observación clínica rigurosa, pero podría conducir a una mayor comprensión de la fisiopatología de las ectasias corneales.

Referencias

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