Estudio comparativo del grosor retinal con tomografía de coherencia óptica (OCT) en pacientes con retardo del desarrollo visual funcional y niños normales

Título

Estudio comparativo del grosor retinal con tomografía de coherencia óptica (OCT) en pacientes con retardo del desarrollo visual funcional y niños normales

Autor

Fernando Aguirre
Encarnación Mengual
José Ramón Hueso
Manuel Moya

Correspondencia

faguirr88©hotmail.com

Texto

Oftalmol Clin Exp 2009: 13-19

Trabajo Original

Estudio comparativo del grosor retinal con tomografía de coherencia óptica (OCT) en pacientes con retardo del desarrollo visual funcional y niños normales

Fernando Aguirre, Encarnación Mengual, José Ramón Hueso, Manuel Moya

Resumen
Objetivo: Comparar por tomografía de coherencia óptica (OCT) si hay diferencias entre el espesor de la retina en el área macular externa en pacientes con visión normal respecto de pacientes con retraso del desarrollo funcional visual y revisar las bases histológicas y fisiológicas de la retina durante el desarrollo visual en los niños.
Métodos: Se estudiaron 92 ojos, 67 normales y 24 con retraso en el desarrollo visual funcional, se excluyeron niños con enfermedades oculares o generales, incluidos los errores de refracción, ambliopía o tratamiento anterior para la ambliopía. Se analizaron las cuatro áreas del anillo macular externo por tomografía de coherencia óptica.
Resultados: Todas las zonas mostraron espesores mayores en el grupo de los ojos con retraso en el desarrollo visual funcional (5-11 pm). Las diferencias en zonas inferiores y nasales fueron estadísticamente significativas. Las diferencias fueron mucho mayores en los niños varones. Al considerar todos los exámenes en su conjunto se apreció una tendencia a la baja en el espesor de la retina con la edad.
Conclusión: En nuestra muestra, las retinas de los ojos con retraso en el desarrollo visual funcional han demostrado ser más gruesas. Estas diferencias fueron más evidentes en el género masculino.
Palabras Clave: Tomografía de coherencia óptica, retina, alteraciones del desarrollo infantil, agudeza visual.
Comparative study of retinal thickness using optic coherence tomography (OCT) in patients with delayed visual functional development vs normal children

Abstract
Purpose: To compare optical coherence tomography if there are differences between the retinal thickness in eyes with macular normal vision and eye late in the visual functional development. We review the histological and physiological bases of the retina's visual development in children.
Methods: We studied 92 eyes, 67 normal and 24 with developmental delay visual functional, excluding children with general or eye diseases, including refractive errors, or amblyopia eye treatment before. We analyzed the four areas of the outer ring macular optical coherence tomography.
Results: All arcas showed similar thickness greater in the group of eyes with visual functional developmental delay (5-11 una). The differences in the external nasal and inferior arcas outside of the macula were statistically significant. The differences were much higher in males. There was a downward trend in retinal thickness with age when considering the results of all examinations.
Conclusions: In our sample, the retinas of the eyes with visual functional developmental delay proved to be thicker than normal eyes.
These differences were more obvious in the males.
Keywords: optical coherence tomography, retina, child development disorders, visual acuity.

Recibido: 1 junio 2009
Aceptado: 26 junio 2009
Autor para correspondencia: Femando Aguirre Balsalobre
Hospital Universitario San Juan de Alicante
O Britania, nº 18, bloque 2. 4° F.
03540 Alicante, España.
+34639370057
Email: faguirr88©hotmail.com
No hay intereses financieros en este trabajo.

En la práctica clínica habitual frecuentemente nos encontramos con niños de cinco o seis años de edad que preisentan una agudeza visual disminuida sin que se pueda demostrar ninguna anomalía ocular, alteraciones de refracción o ambliopía.
Clínicamente sabemos que durante el seguimiento sin tratamiento la agudeza visual alcanza niveles normales, por lo que se les considera como niños que han tenido un bajo percentil durante el desarrollo de la visión o, lo que es lo mismo, retraso fisiológico del desarrollo visual.
Al nacer todas las estructuras del sistema visual están prácticamente formadas y preparadas para ser funcionales. Aun así, existen diferencias respecto de los adultos ya que es un sistema inmaduro y las conexiones neuronales necesitan ser reafirmadas1-2. De hecho, basándose en el nistagmo optoquinético, se sabe que la agudeza visual en un recién nacido sano es tan sólo de 20/670 (menor del 5% de la visión de un adulto normal)3.
A pesar del buen punto de partida, el desarrollo posnatal es fundamental para una buena visión en la edad adulta. Este desarrollo ocurre fundamentalmente durante los primeros siete u ocho años de edad, siendo las primeras etapas las más críticas. Algunos factores personales y nutricionales pueden mejorar este desarrollo4-7. Se sabe que dietas carentes de ciertos nutrientes provocan una visión deficiente8. Algunos de ellos incluso son capaces de controlar la apoptosis de los fotorreceptores al comienzo del desarrollo9-10.
El reflejo de fijación visual se desarrolla en las primeras dos o tres semanas de vida, los objetos de interés entonces se fijan en ambas fóveas, considerándose que es estable a los tres arios de edad. Posteriormente se mejora la habilidad para localizar objetos en el espacio real, esto es estable hacia los cuatro arios. La agudeza visual va gradualmente aumentando y perfeccionándose hasta los siete u ocho años de edad, siendo a los tres o cinco arios cuando normalmente se alcanza una agudeza visual del 100% 11 .
Se considera que estos parámetros son estables cuando el cerebro pierde la mayor parte de su plasticidad, de modo que la maduración cortical no puede ser modificada de modo importante12-13. No obstante, algunos autores argumentan que el completo desarrollo de la función visual puede extenderse hasta los catorce años14. Otros afirman que ciertos aspectos visuales, particularmente la segregación de texturas, no son adquiridos hasta los catorce o dieciocho años15-16. Mediante resonancia magnética funcional se sabe que un niño de nueve arios tiene la misma organización retinotópica que un adulto17.
Nuestro objetivo consistió en medir mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) el grosor retinal de las cuatro áreas del anillo macular externo en niños con un desarrollo visual normal y niños no amblíopes pero con un retraso del desarrollo visual funcional, estableciendo si existen diferencias estadísticamente significativas en su grosor retinal.

Material y métodos
Se estudiaron 92 ojos de niños de entre cuatro y diez arios de edad procedentes de la Campaña para la Prevención de la Ambliopía que se lleva a cabo en nuestro distrito sanitario. Cuando se detectaba una anomalía visual en un niño éste era citado en la consulta de oftalmología para un estudio más extenso. En todos los sujetos se analizó la zona externa macular mediante OCT utilizando el Stratus OCT v.4.0 (Carl Zeiss Meditech, Dublín, AC). Todos los procedimientos de examen fueron realizados por el mismo individuo. Usamos el modo de escaneo denominado Fast macular retinal thickness y los datos analizados por el subprograma Retinal thickness tabular omput report.
Basándonos en un estudio preliminar18, en el cual usamos el mismo método de escaneo y análisis, sólo se estudió el anillo macular externo, área comprendida entre dos círculos concéntricos centrados en la fóvea de tres y seis milímetro de diámetro. Este anillo está dividido en cuatro zonas: superior, inferior, nasal y temporal (fig. 1). En el estudio preliminar se analizaron las diez medidas del área macular dadas por el programa en 108 ojos. De ellos 67 ojos padecían visión disminuida (supuestas ambliopías de diverso origen) y 41 presentaban visión normal. En el análisis de subgrupos se hallaron diferencias en el grosor retinal del anillo macular externo entre ojos normales y ojos con visión disminuida no justificada por causa alguna. La medida de la agudeza visual fue obtenida con la escala Snellen y se consideraron retrasos del desarrollo aquellos con una visión monocular bilateral menor de 0,9 que no estuviesen asociados a ninguna patología objetivable (cataratas, errores refractivos y estrabismos entre otros). Ninguna agudeza visual fue menor de 0,4.
Se excluyeron a los pacientes con enfermedades sistémicas, anomalías oculares o tratamientos oculares previos (tampoco refracción u coclusiones). Se rechazó a un niño no colaborador. Todas las exploraciones obtuvieron una puntuación mayor de cinco. Todos los padres aceptaron la inclusión en el estudio, el cual siguió las directrices de la Declaración de Helsinki para los estudios con sujetos humanos.
Finalmente fueron analizados 92 ojos de los cuales 68 eran normales y 24 presentaban retraso del desarrollo visual funcional (fig. 2). En el grupo de ojos con visión normal hubo más ojos de niños (48, 70,6%) que de niñas (20, 29,4%) y hubo casi el mismo número de ojos derechos que izquierdos (33, 48,5% y 35, 51,5% respectivamente). La edad media fue de 6,21 arios con una desviación estándar de 1,34.
En el grupo de ojos con retraso del desarrollo visual funcional hubo el mismo número de ojos de niños que de niñas (doce en cada uno), siendo la edad media de 5,17 arios con una desviación estándar de 0,38 (eran niños de cinco y seis arios de edad).
Para el análisis estadístico se usaron los test de comparación de medias (T de Student si las variables mostraban distribución normal) y análisis multivariables con el programa SPSS 13.0.


 

Resultados
Al analizar aisladamente el grupo de ojos con visión normal no encontramos diferencias entre ambos ojos o género ni se observó ninguna tendencia con la edad. En los ojos con retraso del desarrollo visual funcional (RDVF) tampoco se apreciaron diferencias según la edad, género o lateralidad.
Se compararon los grosores retinales medios de las cuatro áreas en ojos normales y en los casos de RDVF (tabla 1). No se demostró una distribución no normal. Todas las áreas mostraron un mayor espesor en el grupo de ojos con RDVF (5-11 pm) respecto de los ojos con una agudeza visual mayor de 0.8 (fig. 3), haciendo que podamos rechazar la hipótesis nula para las áreas nasal externa e inferior externa de la mácula ya que son estadísticamente significativas. El área superior externa no alcanza dicha significación pero se aproxima mucho (P=0.071).
Analizamos a los niños y a las niñas aisladamente. En el caso de los varones se generó un conjunto de cincuenta ojos en donde las áreas nasal y superior externas fueron estadísticamente significativas (superior: 12,1 pm, P= 0,007; nasal: 13,7 pm, P 0,012). En el caso de las niñas no hubo diferencias estadísticas (pequeños grupos de 12 y 20 ojos).
A continuación se estudió el efecto de la edad. La regresión logística demostró relación entre la edad y la pertenencia a los grupos. A más edad hay un menor riesgo de encontrar RDVF.
Como se ha comentado, los niños con RDVF tenían cinco o seis arios de edad y no se observaron diferencias entre esos dos grupos de edad. El conjunto de ojos con visión normal (4-10 arios) tampoco mostró tendencia alguna en sus espesores retinales según la edad. Pero como ambos grupos están constituidos realmente sólo por ojos sin patología alguna decidimos analizar la tendencia del espesor retinal considerando a ambos grupos como un único conjunto. Si se compara cada ario de edad de forma aislada se generan grupos muy pequeños lo que hace que los resultados no sean fiables ni varolables. Por ello, se realizó un punto de corte a los cinco arios de edad según la edad media, generando dos grupos (tabla 2). En las cuatro áreas los grosores retinales fueron mayores en el grupo de menor edad (2-7 pm). Todas las variables del estudio no probaron tener una distribución no normal.La zona inferior mostró una diferencia de 13 pm (P=0.046). La zona nasal no llegó a alcanzar la significación estadística pero se aproximó. Si el punto de corte se realizaba según la mediana, a los seis años, estas diferencias se incrementaban y la significación estadística se alcanzaba en todas las áreas.
Los resultados arriba descritos indican la existencia de un menor espesor retinal en los ojos de niños mayores, tal y como se aprecia en la ilustración (fig. 4), en donde se observa un decremento del espesor retinaldesde los cuatro años de edad hasta los siete.


Discusión
Anteriormente realizamos un estudio en pacientes con presumible ambliopía, donde no encontramos resultados estadísticamente significativos, pero cuyo análisis de subgrupos dibujó la escena del presente trabajo18.
A lo largo del proyecto se realizó un análisis de la reproducibilidad de la OCT utilizada en sujetos adultos sanos. Se comprobó que existe una baja variabilidad (la peor fue de 3,82 micrómetros para diferentes días y diferentes exploradores), similar a estudios parecidos realizados con el mismo instrumento19-22. Esto proporciona solidez a los resultados ya que exceden dicho valor. El examen de las retinas de ojos sanos mostró resultados similares a los encontrados por otros autores en niños23.
Como los valores normales para personas de menos de 18 arios no están incluidos en la base de datos de la OCT debemos comentar algunos aspectos del grupo de edad con visión normal. En estos ojos no se han visto diferencias en el grosor retinal según la edad, el género o el lado de la exploración, siendo los espesores medios encontrados muy similares a los del adulto normal, lo que coincide con otros estudios24.
No obstante, como los ojos con RDVF no son realmente ojos enfermos se comparó el grosor retinal de los niños de cuatro y cinco años respecto del de los niños de seis o más (dos grupos generados por la media de edad), independientemente de la agudeza visual. Se encontraron diferencias en el grosor retinal según lo cual los niños de cuatro y cinco arios de edad tienen espesores retinales mayores respecto de los de seis o más. Más allá, observando los resultados se puede dibujar una línea inicialmente decreciente del grosor retinal en los niños desde los cuatro hasta los siete arios para entonces ascender relativamente, aunque esta última afirmación no se puede asegurar debido a la escasez de ojos en los grupos de ocho, nueve y diez años.
Se evaluó el grosor retinal en ojos de niños con visión normal y en aquellos que a pesar de no mostrar ninguna anomalía mostraban una agudeza visual disminuida, lo que denominamos RDVF. Los valores fueron mayores en todas las áreas evaluadas en los ojos con RDVF, con diferencias entre 5 y 11 pm, más del 4,3% del grosor normal.
Respecto del efecto del género en las mediciones sólo se puede afirmar que en los casos de RDVF, al menos en los pertenecientes al género masculino, los grosores maculares son mayores respecto de los ojos con visión normal. Esta tendencia se repite en el caso de las niñas pero sin significación estadística, por ello no se puede descartar al género como un factor de interacción.
La media de edad en los casos de RDVF fue un ario menor que en los sujetos normales. Esto parece lógico porque a edades tempranas es posible encontrar un RDVF, ya que estos con el tiempo alcanzan una visión normal. Así es mostrado en la regresión logística. Además, en cada ario de edad aisladamente los grosores retinales siguen siendo mayores en los ojos con RDVF. Todo ello es consistente con el hecho de que el grosor retinal sea mayor en los niños menores respecto de los niños mayores.
En humanos, se sabe que durante el periodo fetal existe una migración celular desde la fóvea a zonas perifoveales25 y que hay una progresiva y muy rápida pérdida de células nerviosas reúnales (apoptosis) al final de la gestación26, que puede llegar a ser del 70%27.
Además, se sabe que en niños con bajo peso al nacimiento tienen posteriormente peor visión28-29. También se constató que el grosor macular y la capa de fibras nerviosas peripapilar son diferentes según la edad gestacional al nacimiento. Hay autores que han encontrado una relación directamente proporcional entre el grosor retinal a los seis arios de edad (medido con OCT) con el peso y el diámetro cefálico al nacimiento30. Los estudios histopatológicos en animales han mostrado que estos hallazgos reflejan una reducción en el grosor de la capa nuclear interna y de los fotorreceptores31.
En modelos animales se ha observado que durante el periodo fetal acontece una pérdida de células ganglionares que continúa durante el periodo neonatal y que puede llegar a ser del 35%32. Sengelaub et al. no sólo confirmaron estas afirmaciones sino que sentenciaron que esta pérdida neuronal continúa en la edad adulta33.
Subsecuentemente, varios autores han estudiado en animales el desarrollo de las diferentes estirpes celulares de la retina. En la rata, la retina central madura antes que la periférica" sin que exista cruce de axones en el quiasma en la primera generación de células ganglionares, lo que es típico de sistemas visuales primitivos35.
En esta misma línea, Rapaport et al. han dedicado muchos arios al estudio del desarrollo celular en la retina. En 1992 descubrieron que en el mono las células ganglionares más pequeñas se desarrollan al principio y confirmaron en 1995 que las primeras células ganglionares en aparecer son las tipo y, luego las 13 y finalmente, las a36-37. Recientemente, en el año 2004, los mismos autores describieron en la rata las etapas del desarrollo de los diferentes tipos celulares retinales. Según este trabajo, las primeras células en aparecer son las ganglionares, seguidas de las horizontales, posteriormente los conos, luego las células amacrinas, después los bastones, más tarde las células bipolares y, por último, las células de la glia y entre éstas las células de Müller38.
Así, pues, a la luz de estos trabajos podemos especular sobre el no totalmente conocido desarrollo celular de la retina durante la infancia y su correlación con la visión alcanzada, los cuales en condiciones normales mantendrían una estrecha relación. Lo que ocurre durante la infancia en la retina, según se deduce de las citas anteriores, es que hay una constante distribución y redistribución de las células retinales con posibles fases de multiplicación y otras de muerte celular programada.
Este hecho puede tener la explicación lógica de que la visión, durante el desarrollo de un sujeto sin patología, mejora a medida que se optimizan las conexiones y la actividad retinal. Mientras ocurrirían estos procesos la celularidad disminuiría y con ello el grosor retinal, extrapolándose estos hechos a los humanos, según los hallazgos descritos por Sengelaub et al. en animales33.
De este modo, parece que en el desarrollo visual de un niño normal la pérdida celular retinal y la adquisición de unos grosores maculares similares a los de un adulto dependerá de cada individuo (al igual que el crecimiento corporal general), pudiendo ser que la estabilidad de la plasticidad cerebral acontezca en estos niños normales pero con peor visión respecto de la mayoría de los niños de su edad, cuando sean mayores que los otros niños, ya que en la madurez no presentan deficiencias visuales.
De este modo, al analizar conjuntamente ambos tipos de niños en desarrollo se describe una tendencia descendente de los espesores reúnales hasta los siete años de edad, que es observada de forma mucho menos acusada al analizar por separado a los niños con buena visión. Todos estos hallazgos deberán ser confirmados con nuevos estudios.

Agradecimiento
Los autores agradecen a los niños y los padres el haber tomado parte en este estudio.

Referencias

  1. Burkhalter A, Bernardo KL, Charles V. Development of local circuits in human visual cortex. J Neurosci 1993; 13: 1916-31.
  2. Chattopadhyaya B, Di Cristo G, Higashiyama H, Knott GW, Kuhlman SJ, Welker E, Huang ZJ. Experience and activity-dependent maturation of perisomatic GABAergic innervation in primary visual cortex during a postnatal critical period. J Neurosci 2004; 24: 9598-611.
  3. Cruz M. Pediatría. Barcelona: Romargraf, 1976.
  4. Moya M. Importancia de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en el desarrollo de la función visual. En: Actualización en oftalmología pediátrica . Badalona: EUROMEDICE Ediciones Médicas, 2003.
  5. Bourre JM. Roles of unsaturated fatty acids (especially omega-3 fatty acids) in the brain at various ages and during ageing. J Nutr Health Aging 2004; 8: 163-74.
  6. Hoffman DR, Theuer RC, Castaneda YS, Wheaton DH, Bosworth RG, O'Connor AR, Morale SE, Wiedemann LE, Birch EE. Maturation of visual acuity is accelerated in breast-fed term infants fed baby food containing DHA-enriched egg yolk. J Nutr 2004; 134: 2307-13.
  7. Lambot MA, Depasse F, Noel JC, Vanderhaeghen P. Mapping labels in the human developing visual system and the evolution of binocular vision. J Neurosci 2005; 25: 7232-7.
  8. Neuringer M, Connor WE. n-3 fatty acids in the brain and retina: evidence for their essentiality. Nutr Rey 1986; 44: 285-94.
  9. Polit L, Rotstein N, Carri N. Effects of docosahexaenoic acid on retinal development: cellular and molecular aspects. Lipids 2001; 36: 927-35.
  10. Rotstein NP, Politi LE, German OL, Girotti R. Protective effect of docosahexaenoic acid on oxidative stress-induced apoptosis of retina photoreceptors. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 2252-9.
  11. American Academy of Ophthalmology. Oftalmología pediátrica. En: Pediatric ophthalmology and strabismus. Barcelona: Elservier, 2008, p. 199-202. (Curso de ciencias básicas y clínicas; 6).
  12. Doshi NR, Rodriguez ML. Amblyopia. Am Fam Physician 2007; 75: 361-7.
  13. Magramm I. Amblyopia: etiology, detection, and treatment. Pediatr Rey 1992; 13: 7-14.
  14. Skoczenski AM, Norcia AM. Late maturation of visual hyperacuity. Psychol Sci 2002; 13: 537-41.
  15. Daw NW. Critical periods and amblyopia. Arch Ophthalmol 1998; 116: 502-5.
  16. Rieth C, Sireteanu R. Texture segmentation and "pop-out" in infants and children: the effect of test field size. Spat Vis 1994; 8: 173-91.
  17. Conner IP, Sharma S, Lemieux SK, Mendola JD. Retinotopic organization in children measured with fMRI. J Vis 2004; 4: 509-23.
  18. Aguirre-Balsalobre F M-VE, Hueso-Abáncens JR. Comparación de ojos normales y ambliopes utilizando OCT. Acta Estrabológica 2006; 35: 83-90.
  19. Browning DJ, Fraser CM. Intraobserver variability in optical coherence tomography. Am J Ophthalmol 2004; 138: 477-9.
  20. Hsu SY, Tung IC, Sheu MM, Tsai RK. Reproducibility of peripapillary retinal nerve fiber layer and macular retinal thickness measurements using optical coherence tomography. Kaohsiung J Med Sci 2006; 22: 447-51.
  21. Paunescu LA, Schuman JS, Price LL, Stark PC, Beaton S, Ishikawa H, Wollstein G, Fujimoto JG. Reproducibility of nerve fiber thickness, macular thickness, and optic nerve head measurements using StratusOCT. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 1716-24.
  22. Polito A, Del Borrello M, Isola M, Zemella N, Bandello F. Repeatability and reproducibility of fast macular thickness mapping with stratus optical coherence tomography. Arch Ophthalmol 2005; 123: 1330-7.
  23. Huynh SC, Wang XY, Rochtchina E, Mitche- II P. Distribution of macular thickness by optical coherence tomography: findings from a population-based study of 6-year-old children. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:2351-7.
  24. Chan A, Duker JS, Ko TH, Fujimoto JG, Schuman JS. Normal macular thickness measurements in healthy eyes using Stratus optical coherence tomography. Arch Ophthalmol 2006; 124: 193-8.
  25. Provis JM, van Driel D. Retinal development in humans: the roles of differential growth rates, cell migrationand naturally occurring cell death. Aust N Z J Ophthalmol 1985; 13: 125-33.
  26. Provis JM, van Driel D, Billson FA, Russell P. Development of the human retina: patterns of cell distribution and redistribution in the ganglion cell layer. J Comp Neurol 1985; 233: 429-51.
  27. Provis JM, van Driel D, Billson FA, Russell P. Human fetal optic nerve: overproduction and elimination of retinal axons during development. J Comp Neurol 1985; 238: 92-100.
  28. Dowdeswell HJ, Slater AM, Broomhall J, Tripp J. Visual deficits in children born at less than 32 weeks' gestation with and without major ocular pathology and cerebral damage. Br J Ophthalmol 1995; 79: 447-52.
  29. Powls A, Botting N, Cooke RW, Stephenson G, Marlow N. Visual impairment in very low birthweight children. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997; 76: F82-87.
  30. Wang XY, Huynh SC, Rochtchina E, Mitchell P. Influence of birth parameters on peripapillary nerve fiber layer and macular thickness in six-year-old children. Ami Ophthalmol 2006; 142: 505-7.
  31. Loeliger M, Duncan J, Louey S, Cock M, Harding R, Rees S: Fetal growth restriction induced by chronic placental insufficiency has long-term effects on the retina but not the optic nerve. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 3300-8.
  32. Potts RA, Dreher B, Bennett MR. The loss of ganglion cells in the developing retina of the rat. Brain Res 1982; 255: 481-6.
  33. Sengelaub DR, Dolan RP, Finlay BL. Cell generation, death, and retinal growth in the development of the hamster retinal ganglion cell layer. J Comp Neurol 1986; 246: 527-43.
  34. Harman AM, Sanderson KJ, Beazley LD. Biphasic retinal neurogenesis in the brush-tailed possum, Trichosurus vulpecula: further evidence for the mechanisms involved in formation of ganglion cell density gradients. J Comp Neurol 1992; 325: 595-606.
  35. Reese BE, Colello RJ. Neurogenesis in the retinal ganglion cell layer of the rat. Neuroscience 1992; 46: 419-29.
  36. Rapaport DH, Fletcher JT, LaVail MM, Rakic P. Genesis of neurons in the retinal ganglion cell layer of the monkey. J Comp Neurol 1992; 322: 577-88.
  37. Rapaport DH, Rakic P, LaVail MM. Spatiotemporal gradients of cell genesis in the primate retina. Perspect Dev Neurobiol 1996; 3: 147-59.
  38. Rapaport DH, Wong LL, Wood ED, Yasumura D, LaVail MM. Timing and topography of cell genesis in the rat retina. J Comp Neurol 2004; 474: 304-24.

Document Viewer