Título
Autor
Fecha
Lugar de Realización
Correspondencia
Centro para el Diagnóstico y Tratamiento de los Sentidos
Av. Córdoba 2013
1120 Buenos Aires
lpdalessandro@gmail.com
Oftalmol Clin Exp (ISSN 1851-2658)
2015; 8(4): 117-124.
Texto
Review
Depósitos cálcicos corneales: rol de los fosfatos en los colirios
Leonardo P. D’Alessandroa, Licina Marianib, Melina Piccob
aCentro para el Diagnóstico y Tratamiento de los Sentidos, Buenos Aires.
bFundación Oftalmológica Argentina Jorge Malbran. Clínica Oftalmológica Malbran, Buenos Aires.
Resumen
Objetivo: Poner en conocimiento a los oftalmólogos sobre el estado de discusión de la problemática de los fosfatos contenidos en los colirios de uso oftalmológico con el fin de que puedan hacer una elección adecuada de la medicación a prescribir.
Materiales y métodos: Revisión de la composición de los colirios comercializados en el país y registro de los niveles de fosfatos. Los datos se obtuvieron a partir de información otorgada por los laboratorios farmacéuticos y por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).
Resultados: A través del análisis, se observó que gran parte de los colirios comercializados en nuestro país contienen concentraciones de fosfatos superiores a la concentración fisiológica lagrimal (0.40-1.45mmol/L).
Conclusiones: La administración de gotas con altos niveles de fosfato está implicada en la generación de fenómenos de precipitación de calcio a nivel corneal en pacientes con alteración de la superficie y/o inflamación ocular. La elección de gotas que no contengan fosfatos o los tengan en niveles fisiológicos puede incidir beneficiosamente en el manejo de estos pacientes.
Palabras clave: depósitos, calcio, fosfatos, córnea, colirios, gotas.
Corneal calcium deposits: the role of phosphates contained in eyedrops
Abstract
Objective: To inform ophthalmologists about the state of the discussion on the problem posed by phosphates contained in eyedrops used in ophthalmic practice so that they can make adequate choices when it comes to the medication to be prescribed.
Material and methods: Review of the composition of eyedrops available in the market in our country and recording of their phosphate levels. Data were obtained from information provided by pharmaceutical companies and by the “Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT)” (Argentinian Food and Drug Adminis- tration).
Results: Our analysis revealed that phosphate con- centrations contained in a great proportion of eyedrops available in the market in Argentina are superior to the physiological concentration of tears (0.40 1.45mmol/L).
Conclusions: Administration of eyedrops with high phosphate levels is involved in the occurrence of calcium precipitation phenomena at the corneal level in patients with ocular surface disorders and/or inflammation. Selection of phosphate-free eyedrops or of eyedrops containing physiological levels of them can have a beneficial influence on the management of these patients.
Keywords: deposits, calcium, phosphates, cornea, eyedrops.
Depósitos cálcicos corneanos: rol dos fosfatos nos colírios
Resumo
Objetivo: Dar a conhecer aos oftalmologistas sobre o estado de discussão da problemática dos fosfatos conteúdos nos colírios de uso oftalmológico com o fim de que possam fazer uma eleição adequada da medicação a prescrever.
Materiais e métodos: Revisão da composição dos colírios comercializados no país e registro dos níveis de fosfatos. Os dados se obtiveram a partir de informação outorgada pelos laboratórios farmacêuticos e pela Administração Nacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnologia Médica (ANMAT).
Resultados: Através da análise, se observou que grande parte dos colírios comercializados em nosso país contem concentrações de fosfatos superiores a concentração fisiológica lacrimal (0.40-1.45mmol/L). Conclusões: A administração de gotas com altos níveis de fosfato está implicada na geração de fenômenos de precipitação de cálcio ao nível da córnea em pacientes com alteração da superfície e/ou inflamação ocular. A eleição de gotas que não contenham fosfatos ou os tenham em níveis fisiológicos pode incidir positivamente no tratamento desses pacientes.
Palavras chave: depósitos, cálcio, fosfatos, córnea, colírios, gotas.
Recibido: 29 de abril de 2015.
Aceptado: 10 de julio de 2015.
Correspondencia:
Dr. Leonardo D’Alessandro
Centro para el Diagnóstico y Tratamiento de los Sentidos
Av. Córdoba 2013
1120 Buenos Aires
lpdalessandro@gmail.com
Oftalmol Clin Exp (ISSN 1851-2658)
2015; 8(4): 117-124.
Introducción
Las calcificaciones corneales se clasifican en dos tipos: queratopatía en banda y degeneración calcárea. La queratopatía en banda afecta sólo las capas superficiales de la córnea como epitelio, capa de Bowman y estroma anterior, y se localiza en el área corneal interpalpebral.
La degeneración calcárea es una condición menos frecuente que afecta además las capas corneales posteriores.
Histológicamente los primeros cambios consisten en el teñido basófilo de la membrana basal epitelial seguido de la afección de la capa de Bowman con depósitos cálcicos y su eventual fragmentación. El calcio se deposita como sales de hidroxiapatita y gránulos no cristalinos de sales de fosfato y carbonato de calcio con tendencia a coalescer. Estos depósitos son usualmente extracelulares1-3.
Muchas afecciones sistémicas y locales oculares se asocian con el desarrollo de estas degeneraciones cálcicas (tabla 1).
En los últimos años, los colirios que contienen fosfatos han sido identificados como posibles generadores de depósitos cálcicos en la córnea, fundamentalmente en ojos con alteraciones crónicas de la superficie ocular4. Los fosfatos se utilizan principalmente como buffer en los colirios oftalmológicos y se encuentran en aproximadamente 1/3 de todos ellos.
El presente trabajo es una actualización además de una revisión acerca de la discusión existente sobre el rol de los fosfatos y su influencia en el desarrollo de calcificaciones corneales.
Metodología
Nuestro trabajo se basó en realizar un análisis detallado de las fórmulas químicas de los colirios autorizados por la ANMAT para comercializarse en nuestro país, tanto antibióticos, antivirales, esteroides, lubricantes como antiglaucomatosos.
Los datos se obtuvieron a partir de información otorgada por los laboratorios farmacéuticos y por la disponible en el sitio web de la ANMAT: www. anmat.gov.ar.
Posteriormente se confeccionó un listado con aquellos colirios que contienen fosfatos y sus concentraciones. También se los comparó con los niveles fisiológicos de fosfatos presentes en la lágrima (tablas 2, 3 y 4).
Hubo dificultad para obtener las concentraciones de fosfatos en los productos de algunos laboratorios (principalmente multinacionales) e inclusive con la información provista por la ANMAT debido a la falta de concentraciones en algunos casos y de dilución en otros que hizo imposible calcular la concentración real.
Resultados
Los colirios que en sus fórmulas contienen fosfatos como buffer fueron agrupados según sus acciones terapéuticas de antibióticos, esteroides, antiglaucomatosos y lágrimas artificiales. Los resultados muestran sólo aquellos colirios que contienen fosfatos y se presentan con sus respectivas concentraciones (tablas 2, 3 y 4).
Los ungüentos antivirales no contienen fosfatos en su composición.
Para iguales principios activos e igual nombre comercial se encontró que las formas farmacéuticas en colirios poseen fosfatos mientras que las formas de ungüentos no los tienen.
Los laboratorios nacionales proveyeron información completa de sus productos permitiendo así calcular las concentraciones de fosfatos en sus colirios y compararlas con la concentración fisiológica lagrimal de 0.40-1.45 mmol/L.
Los laboratorios multinacionales no aportaron la información solicitada y la investigación realizada con la información del sitio web de la ANMAT no permitió saber la concentración real de fosfatos en los colirios en todos los casos.
Discusión
Los fosfatos se encuentran de manera fisiológica en el film lagrimal en una concentración entre 0.40 a 1.45 mmol/L5, en el epitelio corneal de 3.50 mmol/kg (peso seco) y en el endotelio de 4.03 mm/kg (peso seco). El pH del área interpalpebral (sector donde comienzan los depósitos cálcicos) es más alto que en el resto de la superficie ocular.
Por otra parte, los fosfatos se utilizan con frecuencia en los colirios, habitualmente como parte de un sistema de buffer para controlar el pH y ocasionalmente como parte del principio activo mayormente para mejorar la solubilidad y su penetración.
Se conoce ampliamente la capacidad del fosfato de unirse al calcio libre, de precipitar y formar depósitos cálcicos tisulares.
Las composiciones de los colirios de la industria farmacéutica habitualmente aproximan el pH a valores de la superficie ocular normal; sin embargo, los valores de electrolitos no siempre son cercanos respecto de los valores de los niveles fisiológicos. Ese desbalance podría estar implicado en la fisiopatología de la queratopatía cálcica.
Este problema fue inicialmente revisado por la Agencia Regulatoria Alemana de Medicina y luego por la Agencia Europea de Medicina (EMA) que emitió un informe en el año 2012 donde revisaron los datos aportados por las empresas, laboratorios y 117 casos de calcificación corneal relacionados a colirios con contenido de fosfatos en Europa.
Los estudios toxicológicos realizados en córneas de conejo en vivo e in vitro demostraron que el tratamiento de úlceras corneales con gotas oftálmicas con fosfatos se asocia al desarrollo de calcificación corneal y que esto se previene al reemplazarlas con gotas que contienen buffer citrato6.
La EMA insiste en que esto no se observa en ojos con córneas sanas. Es absolutamente cierto; como también lo es que la mayoría de los reportes de calcificación corneal por gotas con fosfatos son en ojos con superficie corneal severamente afectada y que estos procesos se deben a muchos factores simultáneos y no sólo a la medicación recibida.
Por todos estos hechos, la EMA sugiere que los beneficios del uso de buffer fosfato en las gotas oftálmicas superan los posibles riesgos de desarrollo de degeneración cálcica y proponen continuar con su uso. Por otro lado, recomiendan una actualización de la información sobre estos compuestos, una actualización de la guía de excipientes de la Unión Europea, con especial atención al problema de los depósitos cálcicos con productos oftalmológicos que contengan fosfatos, e incluir esta información en el prospecto.
Finalmente reconocen la posibilidad de generación de depósitos cálcicos corneales en ojos con daño severo de la superficie corneal que reciben gotas oftálmicas con fosfatos.
Es adecuado recordar que si bien el desarrollo de las degeneraciones cálcicas es un proceso multifactorial donde intervienen diversos elementos como los niveles sistémicos de calcio, el daño del epitelio corneal y capa de Bowman, cronicidad, presencia de inflamación intraocular crónica, el estado de la bomba electrogénica de bicarbonato de sodio a nivel ocular y muy al final la medicación tópica, entre otros. Sólo algunos de estos factores pueden ser modificados o mejorados. Y si esto es posible debe realizarse en función de beneficiar a los pacientes.
No cabe duda de que si podemos mejorar la medicación tópica a utilizar, se debería hacer, ya que no es más que lo que demostraron autores como Norbert F. Schrage6 al sugerir el cambio de gotas con buffer fosfato por otras que utilicen buffer citrato, porque estas son menos lesivas/nocivas para el epitelio corneal. Este tema se está gestando lentamente en el ambiente médico-oftalmológico internacional. Sin embargo, todo oftalmólogo debe tener la libertad de poder discernir y elegir cuál es el colirio que más le conviene a su paciente según sus condiciones patológicas.
Para facilitar el conocimiento e información de los oftalmólogos se resumen en la tabla 5 aquellos colirios que no contienen fosfatos en su composición.
Cabe aclarar que la injuria corneal y/u ocular produce un aumento de la secreción lagrimal y de calcio; la degradación tisular, la inflamación y la epiteliopatía generan su aumento. Estas situaciones pueden conllevar al uso de gotas oftálmicas que en su gran mayoría contienen fosfatos.
Conclusión
La aplicación de gotas con altos niveles de fosfatos está implicada en la generación de fenómenos de precipitación de calcio a nivel corneal en pacientes con alteración de la superficie e inflamación ocular. Por lo tanto, los autores creen que es de injerencia médica tener conocimiento acerca de la composición de la medicación que los médicos prescriben —incluyendo sus excipientes— para poder hacer una elección aún más correcta dado que éste es uno de los pocos factores de riesgo modificables en la génesis de esta patología.
Conflicto de interés: ninguno de los autores presenta un interés financiero ni de propiedad con este material ni con cualquiera de los métodos mencionados.
Agradecimientos
Ingeniero químico Diego Campanella.
Referencias
1. Jhanji V, Rapuano CJ, Vajpayee RB. Corneal calcific band keratopathy. Curr Opin Ophthalmol 2011; 22: 283-9.
2. Bernauer W, Thiel MA, Rentsch KM. Phosphate concentrations in antiglaucoma medication. Klin Monbl Augenheilkd 2007; 224: 249-51.
3. Moisseiev E, Gal A, Addadi L, Caspi D, Shemesh G, Michaeli A. Acute calcific band keratopathy: case report and literature review. J Cataract Refract Surg 2013; 39: 292-4.
4. Galor A, Leder HA, Thorne JE, Dunn JP. Transient band keratopathy associated with ocular inflammation and systemic hypercalcemia. Clin Ophthalmol 2008; 2: 645-7.
5. Bernauer W et al. Corneal calcification following intensified treatment with sodium hyaluronate artificial tears. Br J Ophthalmol 2006; 90: 285-8.
6. Mukherjee S, O’Reilly DS, Cox A, Ramaesh K. Phosphate and electrolyte content of topical steroid drops and potential clinical implications. Br J Ophthalmol 2008; 92: 574-6.
7. Schrage NF, Frentz M, Reim M. Changing the composition of buffered eye-drops prevents undesired side effects. Br J Ophthalmol 2010; 94: 1519.
8. Anderson SB, de Souza RF, Hofmann-Rum melt C, Seitz B. Corneal calcification after
amniotic membrane transplantation. Br J Ophthalmol 2003; 87: 587-91.